低分子肝素钠治疗胎儿生长受限的临床研究

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【【摘要】】 目的 探讨低分子肝素钠治疗胎儿生长受限的临床效果及安全性。方法 选择5 例FGR孕妇随机分为A组和B组各28例，A组给予低分子肝素钠治疗，B组给予低分子右旋糖酐加丹参治疗，对合并有子痫前期的孕妇同时给予解痉降压治疗。结果 A组与B组在宫高、胎儿双顶径、股骨长、头围腹围、脐血流S/D值、羊水指数改变、胎儿生物物理评分、新生儿体重和新生儿窒息率的比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗前后血小板计数和凝血功能指标进行比较，差异雅统计学意义（P＞0.05）。 结论 低分子肝素钠有助于改善FGR孕妇的治疗效果，且对母亲和胎儿安全性均较好。
　　[关键词] 低分子肝素；低分子右旋糖酐；丹参；FGR；新生儿体重
　　[中图分类号] R114.5 [文献标识码] B [文章编号] 1 13-9101（2011）33-59-02
　　
　　Clinical Study of Low Molecular Weight Heparin in Treatment of Fetal Growth Restriction
　　ZHU Qinghua WU Wenxue HAN Qingping
　　Department of Obstetrics and Gynecology, the People's Hospital of Pingyang County in Zhejiang Province, Pingyang 325400, China
　　
　　[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of low molecular weight heparin in treatment of fetal growth restriction. Methods All 5  pregnant women with FGR were randomly divided into group A and group B, with 28 cases in each. Group A received low molecular weight heparin, and group B received low molecular weight dextran Salvia miltiorrhiza treatment. The pregnant women with preeclampsia were given antispasmodic and antihypertensive treatment. Results The height of the uterus, fetal biparietal diameter, femur length, head circumference, abdominal circumference, umbilical S/D values, changes in the amniotic fluid index, fetal biophysical score, birth weight, neonatal asphyxia of group A and group B were different （P＜0.05）. Platelet count and coagulation parameters of before and after treatment were not significant different （P＞0.05）. Conclusion The low molecular weight heparin helps to improve outcomes of patients with FGR. The low molecular weight heparin has good safety for the mother and fetus.
　　[Key words] Low molecular heparin; Low molecular dextran; Salvia miltiorrhiza; FGR; Neonatal weight
　　
　　
　　胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是严重威胁胎儿发育质量及远期影响儿童和青春期的智能、体能发育的产科并发症[1]，其病因复杂，与胎盘血流灌注不足、遗传、感染、内分泌等多方面因素有关[2]，目前临床上常用补充氨基酸、输注低分子右旋糖酐加丹参来治疗，但疗效甚微。我院通过使用低分子肝素钠改善胎盘血流灌注治疗FGR，取得良好效果，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2001年4月～2009年12月在我院定期产前检查并在我院分娩且确诊为FGR的孕妇5 例。诊断标准依据乐杰主编的《妇产科学》（第1版）[3]中的相关标准，患者符合诊断后，根据知情同意的原则，自愿加入研究组，排除标准：①有明确的低分子肝素过敏史或过敏体质者；②患出血性疾病者；③肝功能异常者；④预期24h内手术或分娩者。根据进入研究的先后顺序随机将患者分为两组，两组孕妇年龄、孕周、胎次、妊娠合并症比较差异雅统计学意义（P＞0.05）。
　　1.2 治疗方法
　　孕妇在常规侧卧位休息、加强营养、吸氧30min 2次/d的基础上，A组予低分子肝素钠（齐鲁制药有限公司，国药准字H20010429，规格：0.4mL/5000IU）5000IU深部皮下注射[4，5]；B组予低分子右旋糖酐500mL（上海华源长富药业（集团）有限公司，国药准字H31022181）加丹参（浙江康恩贝制药股份有限公司，国药准字Z33020529）[ ]20mL，1次/d，各组均以1d为1个疗程，对合并有子痫前期患者同时给予解痉降压治疗[1]。每疗程结束后休息1周，再继续下一疗程。
　　1.3 观察指标
　　①测治疗前及治疗后1个疗程及终止妊娠前宫高、体重增加情况；②专人彩超监测治疗前后胎儿双顶径、股骨长、头围和腹围及脐血流S/D值的变化；③对母亲、胎儿安全性的观察：观察治疗前及治疗开始1次/3d查血小板（PLT）、凝血指标（PT、APTT和FIB）的变化，每日行胎儿电子监护（NST），然后进行胎儿生物物理评分；④记录新生儿体重、胎龄、1min Apgar评分。
　　1.4 统计学处理
　　所有数据应用SPSS12.0统计学软件进行统计学处理。采用t检验和χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组治疗后平均每周宫高增长及胎儿生长情况
　　A组平均每周宫高增长、双顶径、股骨长、头围、腹围的增长值，均明显高于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
　　
　　2.2 两组治疗后羊水指数、脐动脉血流变化及胎儿生物物理评分变化
　　A组与B组治疗前后羊水指数、脐动脉S/D值、胎儿生物物理评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
　　
　　2.3 两组新生儿情况比较
　　经低分子肝素钠治疗后，新生儿出生体重明显增加，新生儿窒息率明显降低，胎龄显著延长（P＜0.05），尤其是对于合并子痫前期患者，见表3。A组中有1例合并子痫前期患者，孕周30周，治疗前羊水指数55cm，用药后第3天胎心消失，2d后引产，死胎重950g；B组中4例合并子痫前期患者因血压不稳定，病情加重于孕34～35周行剖宫产终止妊娠，1例因产程异常行剖宫产，新生儿出生后2h因蛛网膜下腔出血转新生儿ICU病房。
               
        
　　2.4 副作用
　　在低分子肝素钠治疗FGR的过程中，比较两组治疗前后血小板计数、凝血功能指标，差异雅统计学意义（P＞0.05）。见表4。
　　3 讨论
　　3.1 FGR的治疗现状
　　FGR的病因复杂，主要涉及胎儿、胎盘及母体三方面，而胎盘的血流灌注不足是最常见的原因[8]。生长受限的胎儿处于一个不利的生长环境中，对缺氧的耐受力较差，常常发生胎儿宫内窘迫甚至胎死宫内。目前临床上治疗FGR的方法很多，文献报道[ ]用加强营养、吸氧、活血化瘀、丹参和小剂量阿司匹林等药物治疗改善胎盘血液循环，治疗FGR取得一些效果，但对于因病毒、遗传因素所致的内因性均称型FGR的疗效相对较差，故不能全面有效地降低围产期胎儿并发症的发生，这种情况迫切需要探索一种能够彻底改善FGR围产儿预后的治疗方法。
　　3.2 低分子肝素治疗FGR的机制
　　FGR的病理生理过程是胎盘螺旋小动脉末端在进入绒毛间隙前出现血管硬化，绒毛内血管床减少，间质纤维增加，绒毛间血栓形成和胎盘局部梗死[9]，导致胎盘物质转换能力下降。另外，FGR时凝血功能亢进，全血及血浆黏度增大，细胞变形能力下降，血流阻力增加，胎盘灌注减少，营养物质运送受阻，导致胎儿生长受限。越来越多的证据表明[10]凝血机制异常与FGR的发生密切相关，LMWH具有抗凝、抗血栓作用[11]：①与抗凝血酶Ⅲ结合形成复合物，阻断凝血连锁反应，抑制血小板凝聚，并促使血管内释放内源性纤溶酶原，从而改善子宫胎盘血液循环，改善胎盘功能，使胎儿血液循环量增加。②低分子肝素的抗血栓机制：低分子肝素可提高血浆纤溶酶原激活剂浓度，促进血栓溶解；还可使内皮细胞释放内源性肝素物质，加强抗血栓作用，以防止胎盘血管梗死，保持循环通畅。③有胰岛素样生长因子-1生物活性转变成游离型，促进胎儿发育的作用。④降低脐带血流阻力，促进胎儿生长。
　　3.3 低分子肝素钠治疗FGR的疗效及安全性
　　本研究的结果表明，应用低分子肝素组患者子宫动脉血流得到显著改善，新生儿体重显著增加，其平均每周宫高、双顶径、头围、腹围增长明显，脐带血流S/D值显著下降，增加胎儿体重，减少胎儿窘迫及围生儿死亡，从现有的化验结果看，应用此剂量的低分子肝素对孕妇的凝血功能及反映胎儿宫内状况的各种指标均雅明显影响，因此，临床应用本剂量的低分子肝素是安全的。
　　综上所述，低分子肝素钠有助于改善FGR孕妇的治疗效果，且对母亲和胎儿安全性均较好，值得临床推广。
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　　（收稿日期：2011-01-2 ）
               
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