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题目：
雅宝题库答案：
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雅宝题库解析：
血小板在血栓形成，特别是动脉血栓和微血管血栓形成过程中起着至关重要的作用。生理条件下，循环中的血小板呈静息状态，当血管内皮损伤或血小板被诱导剂或某些因素刺激时，血小板便会被活化，发生粘附、聚集和释放反应，从而导致血栓形成。血小板的粘附、聚集和释放反应是通过其膜表面受体与配体结合而激发的，其中最为重要的是GPIb-IX-V和IIbβ3两种受体，前者主要介导血小板的粘附，后者主要介导血小板的聚集。研究表明，除了血管内皮受损，高剪切力等以外，重力环境改变也是血栓性疾病的易感因素。在该类疾病的病理机制研究中，超重力导致的心血管异常一直占据主导地位，而血小板作为血栓形成的主要参与者，在其中的作用至今不明确。因此，本研究的目的是揭示超重力刺激对血小板功能的影响及其产生该影响的分子机制，并最终为该类疾病的防治提供依据。首先，我们发现超重力（8 G）处理本身并不能引起富含血小板血浆（PRP）或洗涤血小板悬液中的血小板聚集，但是却可以显著性的增加诱导剂（ristocetin或collagen）诱导的血小板聚集，且该增加作用在超重力处理15分钟后显著增加。流式细胞术和共聚焦显微镜技术检测发现，超重处理后血小板表面IIbβ3受体活化，且IIbβ3受体参与并介导的血小板在Fg表面的稳定粘附数量及其在VWF表面的伸展程度均显著性增加，但是血小板表面P-selectin的表达并未发生明显改变。此外，免疫共沉淀检测发现，超重刺激可以诱导血小板骨架蛋白talin和β3亚基尾部的结合。这些结果表明，超重刺激可以诱导血小板活性增加，但是并不足以引起血小板活化反应，血小板的高活性主要体现在膜受体IIbβ3的活化及其所参与和调控的血小板生理功能增加，包括血小板的粘附、伸展和聚集功能的增加。其次，在对超重力诱导血小板高活性的分子机制研究中，我们发现超重刺激可以诱导血小板F-actin骨架重排，以及胞内Ca2+释放导致的Ca2+浓度增加。进一步的研究显示，超重条件下血小板骨架的改变独立于胞内Ca2+浓度的增加，但是诱导剂诱导的血小板聚集功能的增加以及血小板内信号系统的传导在一定程度上依赖于胞内Ca2+浓度的升高。这些结果表明骨架系统的变化和胞内Ca2+浓度的增加同时参与并调控了血小板的高活性。此外，利用小鼠动物模型，我们发现可抑制血小板膜受体IIbβ3活化的抗栓药物替罗非班能够有效的抑制超重条件下血小板的高活性/活化，降低小鼠死亡率。以上这些结果说明，超重刺激诱导的血小板高活性状态可能是诱发血栓性病理症状发生的主要因素。抗血小板药物替罗非班的注射可有效抑制超重环境下小鼠体内血小板的高活性/活化，为预防和治疗超重力相关血栓性病理症状的发生提供了依据。虽然我们已经证实，超重条件下血小板的高活性可能是诱发重力改变时血栓性疾病的主要因素，但是，正如我们所了解的一样，该类疾病的实际发病率很低。其原因可能是由于超重刺激并未引起血小板充分活化，也可能是由于血小板自身的调节机制，如凋亡发生。我们先前的研究证实，超重刺激可以增加流动条件下血小板表面GPIbα受体和VWF的结合，由于二者的结合是血小板参与止血、血栓形成的起始关键步骤，因而，在血小板活化初期如果诱导了凋亡的发生，将可有效的阻止血小板的进一步活化和血栓的形成。因此，我们研究了GPIbα受体和VWF结合对血小板凋亡的影响。我们利用ristocetin和锥形板黏度计分别体外模拟病理性条件，使血小板GPIbα和VWF充分结合，以观察二者结合对血小板凋亡的影响。我们发现，GPIbα和VWF结合明显诱导血小板凋亡发生，包括线粒体内膜电位的降低、磷脂酰丝氨酸（PS）的外翻、actin-骨架蛋白gelsolin的酶切以及促凋亡蛋白Bax和Bak的高表达。我们的这一发现在表达野生型GPIbα的中国仓鼠卵（CHO）细胞株中得到进一步证实。综上得出结论，超重力刺激虽然可以诱导血小板活性增加，但是由于它并不足以引起血小板充分活化，同时，增加的GPIbα和VWF结合启动了血小板凋亡，将可能拮抗血小板进一步活化和血栓形成，可能是正常健康人在超重环境下血栓性病理症状发生的几率很低的原因之一。 |
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发表于 2022-9-17 13:19:52
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