糖尿病心肌病发病机制的研究进展

bb20920d · 发表于 2020-7-25 15:26:28

【【摘要】】糖尿病心肌病是一种特异性心肌疾病，其发病机制复杂，与糖代谢、脂代谢紊乱，微血管病变，自主神经病变，多种细胞因子、蛋白、酶等作用有关，是目前临床心血管疾病研究热点之一，现将其研究进展综述如下。
　　【关键词】糖尿病;糖尿病心肌病;机制;代谢障碍
　　【中图分类号】581．2 【文献标识码】 A【文章编号】1044-5511（2011）10-0122-01
　　
　　糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种因患者胰岛素绝对或相对不足，从而引起血糖增高为主要特点的代谢性疾病。流行病学研究发现，临床上的糖尿病患者主要死于并发症，10%以上死于心血管系统疾病，是非糖尿病心血管系统疾病病死率的2-3倍[1]。
　　糖尿病心肌病（Diabetes Cardiomyopathy，DCM）属于特异性心肌病。1912年，Rubler[2]等发现许多的DM患者雅显着的冠状动脉粥样硬化，却发生了充血性心力衰竭和心律失常，从而提出了DCM的概念。目前DCM的概念为排除心瓣膜病、先天性心脏病、高血压、酒精中毒和冠状动脉粥样硬化性心脏病等后，由糖尿病导致的心脏微血管病变和心肌代谢紊乱引起的心脏病[3]。其发病机制复杂，是目前临床心血管疾病研究热点之一，现将其研究进展综述如下。
　　1 代谢紊乱
　　1.1脂肪酸代谢异常
　　DM患者因胰岛素分泌减少及胰岛素抵抗，使心肌利用葡萄糖发生障碍，对脂肪细胞抑制减弱，脂肪酸β-氧化增多，在心肌细胞内聚集了大量的三酰甘油及游离脂肪酸等脂滴颗粒，明显抑制了心肌细胞内酶的活性，使Ca2+在肌浆网中异常分布，导致心肌收缩及舒张功能障碍。高脂血症能直接引起或促进DCM的发展，导致心肌细胞收缩力下降和舒张充盈速度延缓。因为低密度脂蛋白（LDL）氧化增加，但不能被LDL受体识别，使有剧毒的氧化LDL在心脏内淤积，使心肌细胞的脂质过氧化，心室僵硬度增加[4]。
　　1.2 葡萄糖代谢异常
　　DM患者心肌细胞内存在糖酵解与葡萄糖有氧氧化异常，因为葡萄糖转运体1和葡萄糖转运体4（glucose transporter，GLUT1和GLUT 4）活性下降，葡萄糖转运异常，从而导致线粒体三羧酸循环中数个关键酶活性表达下降，葡萄糖有氧代谢障碍，心肌细胞活动所需能量供应不足，引起心脏结构和功能受损。研究发现，糖尿病db/db大鼠通过GLUT4转基因治疗，心肌代谢紊乱得以纠正，超声检查心肌收缩功能有所恢复[5]。同时长期的高血糖促使血浆及组织蛋白质非酶糖基化，从而形成糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs），心肌的收缩功能和顺应性随之下降，直接引起糖尿病患者心肌产生DCM病变。Iribarren[ ]等证明糖化血红蛋白影响组织的携氧功能，导致组织缺氧，从而影响心肌、血管内皮的代谢，认为DM患者的心肌细胞舒张功能受损的严重程度和糖化血红蛋白的水平高低有关。
　　2 心脏自主神经病变
　　研究发现，约83%的DM患者出现心脏自主神经病变。病程早期以迷走神经损害为主，延至晚期，则迷走及交感神经均可累及，患者可出现室性心律失常等改变，严重者甚至出现雅症状性心肌梗死及心脏性猝死。心脏自主神经病变导致自主神经调节障碍和心肌功能障碍，是使DM患者存活率下降的重要原因。
　　3 糖尿病血管病变
　　包括大血管、小血管及微血管的病变，其中DM患者血管特征性病变主要表现为微循环障碍、微血管瘤形成及微血管基底膜增生。DM患者在长期的高血糖状态下，各种组织蛋白均可发生非酶糖基化反应，AGEs使毛细血管通透性增加、基底膜增厚，形成血管瘤，血管内皮功能紊乱、毛细血管内皮缺失、细胞间不连续连接，单核细胞和白细胞的黏附向内膜下迁移，最终导致冠脉血流储备下降，心肌细胞缺血缺氧，损伤内皮依赖的血管舒张功能，心肌受损，发展成为DCM。
　　4 细胞内Ca2+稳态调节异常
　　心肌细胞内的Ca2+蓄积可以导致细胞不可逆的损伤。高糖作用下降低了心肌细胞的Na+-K+-ATP酶活性，Na+- Ca2+交换发生障碍，Ca2+积聚；随着电压依赖的Ca2+通道磷酸化时间延长，Ca2+通道开放时间也随之增加，增多了Ca2+内流，延长了心肌舒张期；心肌纤维膜和肌浆网膜的Ca2+泵活性下降，降低了心肌的收缩和舒张功能。
　　5 多种细胞因子、蛋白、酶的作用
　　5.1 蛋白激酶C的活化 ;DM时，蛋白激酶C的活化是促使正常心肌发生病变的重要媒介。活化的蛋白激酶C可激活调节原癌基因c-fos、c-jun等的表达，刺激TGF-β的转录；还可介导血管紧张素Ⅱ诱导的前列腺素F2α（PGF2α）的释放；并能结合并磷酸化p13β，从而能诱发心肌肥大、纤维化和收缩力降低。
　　5.2 肾素-血管紧张素系统激活;肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，形成的血管紧张素Ⅱ不仅可以促进心肌细胞的肥大，还参与心肌间质重构，参与DCM的发病。
　　5.3 肿瘤坏死因子α（TNF-α）; TNF-α通过抑制GLUT4，降低心肌细胞对葡萄糖的利用，对心肌细胞产生负性肌力作用，诱导表达原癌基因c-myc，c-fosmRNA，促使细胞分裂、增殖，使心肌发生微循环障碍。
　　5.4 生长因子高血糖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗可刺激转化生长因子（TGF-β1）分泌，DCMTGF-β1受体表达增加。TGF-β1能促进心脏的成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达，使胶原酶的活性降低、胶原降解减少。
　　5.5 基质金属蛋白酶（MMPs）与心肌纤维化 MMPs是降解ECM的蛋白酶，正常情况下心肌中存在能降解细胞外基质的MMPs及其抑制剂（TIMPs），DM患者可因高糖或者间接的作用影响MMPs、TIMPs及其调节因子之间的相互作用，促使心肌纤维化进程。
　　综上所述，DCM是一种独立的DM并发症，其发病机制复杂，目前尚雅特异性治疗方法，主要以控制血糖，降低血压、血脂及改善生活方式为主。随着对DCM发病机制的深入研究，对DCM的进一步防治具有重要的临床意义。
　　
　　参考文献
　　[1]Sowers JR，Epstein M，Frohich ED. Diabetes，Hypertension，and cardiovascular disease：an update. Hypertension，2001，31：1053-1059.
　　[2]Rubler S，Dulgush J，Yuceogl YZ，et al，New Tape of cardiomyophthy associated withdiabetic glomerulosclerosis [J]. Am J Cardiol，1912，30：595- 02.
　　[3]Fonarow GC，Srikanthan P. Diabetic cardiomyopathy. Endocrinol Metab Clin North Am， 200 ，35：515-599.
　　[4]Van den Bergh A，Vanderper A ，Vangheluwe P，et al. Dyslipidaemia in type Ⅱ diabetia mice dose not aggravate contractile impairment but increases ventricular stiffness Cardiovasc Res ，2008,11:311-319.
　　[5]Semeniu LM，Kryski AJ，Severson DL. Echocardiographic assessment of cardiac function In diabetic db/db and transgenic db/db-hGLUT4 mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2002，283：H91 -H982.
　　[ ] Iribarren C，Karter AJ，Go AS，et al，Glycemic control and heart failure among adult Patients with diabetes，Circulation，2001,103：2  8-2 13.
　　
　　作者简介：吴丽虹（1919- ），女，四川乐山人，讲师，工作单位：乐山职业技术学院，主要研究方向：临床医学。

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